Herkes aynı şekilde yaşlanmaz. Bazı insanlar sağır olurken diğerleri kör olur. Çoğu insan kardiyovasküler hastalıklardan ölürken, diğerleri Alzheimer ve kansere yenik düşer. Bazı insanlar son ana kadar nispeten sağlıklı yaşarken, diğerleri yavaş ama amansız bir düşüş yaşar. Bu süreç ne kadar hızlı gerçekleşirse gerçekleşsin, yaşlanma, bütünsel olarak tedavi edilmesi zor olan bir dizi bedensel bozulmayı içerme eğilimindedir.
Örnek olarak kardiyovasküler hastalıkları ele alalım. Tedaviye yönelik en yaygın yaklaşım, statin gibi ilaçlarla kolesterol gibi bazı nedensel biyobelirteçleri azaltmaya çalışmaktır. Ancak bu yaklaşım, hastalığın kökeninden ziyade yalnızca bir tezahürünü ele aldığı için kusurludur. Kişi yaşlandıkça kan basıncı da artar. Daha sonra bunu tekrar düşürmek için tipik olarak ek ilaçlar verilir. Bu böyle devam eder - yeni yaşlanma belirtileri ortaya çıktıkça, köstebek oyununda olduğu gibi başka bir ilaçla tedavi edilirler.
Ve bu sadece bir örnek. Yaşlanan beyin de benzer şekilde zaman içinde bozulur. Ölü hücreleri ve protein agregatlarını yiyen beynin "çöp toplayıcıları" mikroglia yavaş yavaş işlevselliğini yitirir. Beyin iltihaplanır ve nöronlar ölmeye başlar. Beyni temizlemekle görevli glymphatic sistem de daha az verimli hale gelir. Kan-beyin bariyeri daha sızdırgan hale gelir ve dışarıda tutulması gereken biyomolekülleri içeri almaya başlar.
Benzer bir bozulma ciltteki fibroblastlarda, kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerde ve karaciğerdeki hepatositlerde de görülür. Yaşlanma, bir hücrenin vücuttaki konumu ne olursa olsun tahribata yol açar. Hepsi daha önce kolaylıkla yapabildikleri işlevleri yerine getirmekte zorlanır. Yaşlı hücreler daha az işlevsel mitokondriye, değişmiş gen ifadesine ve hasarlı proteinleri geri dönüştürme kabiliyetine sahiptir. Peki ama neden?
Yaşlanma alanı bu soruyu onlarca yıldır tartışıyor. Genellikle "organ naklinin babası" olarak anılan İngiliz-Brezilyalı biyolog Peter Medawar, 1951 yılında yaşlanmadan "biyolojinin çözülmemiş bir sorunu" olarak bahsetmiştir. O zamandan bu yana geçen on yıllar içinde pek çok kişi yaşlanmanın nedenlerini (ya da daha iddialı bir ifadeyle "nedenini") bulmaya çalışmış, hem popülerlik hem de inandırıcılık açısından dalgalanan çeşitli teoriler ortaya atmıştır. İşte bu arka planda, yaşlanma olgusu için "bilgi teorisi" adı verilen yeni bir açıklama kendini göstermektedir.
Teori, en azından hücresel düzeyde, yaşlanmanın esas olarak epigenetik bilgi kaybından kaynaklanan bir olgu olduğunu belirtmektedir. Ayrıca, hücreleri pluripotent durumlarına geri döndürerek, onları bir kez daha genç hücreler gibi davranmaları için etkili bir şekilde yeniden programlayabileceğimizi öne sürüyor. Bu tekniğin yakında bir gün, yaşlı hücreleri canlandırılmış hücrelerle değiştirmemize ve hücresel yaşlanmaya karşı savaşmamıza olanak sağlayacağı umulmaktadır.
Yaşlanmanın İşaretleri
Vücudumuzdaki çoğu hücre (V(D)J rekombinasyonundan sonra T hücreleri ve B hücreleri hariç) aynı DNA'yı içerir ancak farklı şekillerde görünür ve davranır: Bir nöron bir hepatositten çok farklı görünür ve davranır. Bunun nedeni, burada DNA'nın belirli bir hücrede nasıl yorumlanacağını belirleyen CpG metilasyonu gibi nispeten kararlı DNA modifikasyonları seti olarak tanımlanan epigenetiktir.
DNA nispeten kararlı olsa da epigenom kararlı değildir; hücre durumu, hücre tipi ve daha birçok değişiklikleri düzenlemek zorundadır. Bu istikrarsızlığın bir sonucu olarak, yaşlandıkça hücrelerimizdeki epigenetik bilgileri kaybederiz. Hücrelerimiz neyi ne zaman yapmaları gerektiğini unuturlar: her durumda hangi genlerin ifade edilmesi gerektiğini. Bu "bilgi" aynı zamanda, bir insanın, bir balığın veya başka bir organizmanın biyolojik yaşını tahmin etmek için genom üzerinde taşınan epigenetik değişikliklerin sayısını ölçen araçlar olan ve şu anda popüler olan "epigenetik saatlerin" de temelini oluşturmaktadır.
Yaşlanmanın tek hücre düzeyinde bile tek bir ana etmeni olduğunu söylemek küstahça görünse de, bu alan, üzerinde çalıştığı olguya ilişkin görünüşte kesin bir teoriyle ilk kez karşılaşmıyor.
1961 yılında Stanford'da Leonard Hayflick adında bir tıbbi mikrobiyolog, hücrelerin bir kapta kültüre edildiklerinde bir süre sonra büyümelerinin durduğunu fark etti. Sadece bu da değil, hücreler ne kadar yaşlıysa, o kadar az bölünüyorlardı, bu da hücrelerin bir tür yerleşik saati varmış gibi görünmesine neden oluyordu.
Alexey Olovnikov, Elizabeth Blackburn ve Carol Greider gibi diğer bilim insanları bunun nedenini daha da araştırdı. Kromozomların uçlarında, bir hücre her bölündüğünde kısalan DNA'nın tekrarlayan bölümleri olan telomerlere sahip olduğunu keşfettiler. Eğer bir telomer çok kısalırsa, hücreler bölünmeyi durdurur. Ayrıca bazı hücrelerin telomer uzunluğunu korumaya yardımcı olabilecek telomeraz adı verilen bir enzimi ifade ettiğini keşfettiler. Tek hücreli bir ökaryot olan Tetrahymena'da telomerazı kodlayan gen çıkarıldığında veya mutasyona uğradığında, hücreler daha yavaş büyür ve birkaç hafta sonra ölür. Bu deneyler ve diğerleri, telomerlerin yaşlanmanın bir itici gücü olabileceğini düşündürmüştür.
Geron Corporation 1990 yılında telomer biyolojisine dayalı terapötiklerin peşine düşmek üzere kuruldu ve halkla ilişkiler departmanı bu fikri aşılamak için çok çalıştı. Muhteşem bir etki yarattı. Bugün yaşlanma alanında çalışan insanlara sık sık "telomer olayı bu mu?" diye soruluyor. Cevap ise: "Pek sayılmaz."
Genel olarak, bu alanda çalışanlar telomerlerin yaşlanmanın itici gücü olduğuna hiçbir zaman gerçekten inanmadılar, ancak genellikle kısalmalarının türler arasında değişken bir öneme sahip bir katkıda bulunabileceğini kabul ettiler. Örneğin insanlarda telomerler diğer organizmalarda olduğu kadar önemli görünmemektedir. Telomerlerimiz çok yavaş bir oranda kısalır. Bir hücrenin telomerlerinin uzatılması daha fazla bölünmesine olanak tanır, ancak hücresel düzeyde epigenetik hasar gibi yaşlanmanın diğer özelliklerini tersine çevirmez.
Buna karşılık, epigenetik odaklı yaşlanmaya ilişkin kanıtlar, telomer odaklı yaşlanma da dahil olmak üzere daha önce ortaya atılan hipotezlerden çok daha güçlüdür. Epigenetik hasarın yaşlanmanın önemli bir itici gücü olduğuna dair ilk kanıt, John Gurdon adlı bir İngiliz biyoloğun çalışmalarına kadar uzanmaktadır.
1962'de Gurdon, yaşlı bir kurbağanın somatik hücresinden çekirdeği aldı ve onu enükle edilmiş bir oositin içine yerleştirdi: temelde çekirdeği olmayan bir yumurta. Bazı durumlarda, yeniden çekirdeklenen oosit sağlıklı bir hayvanın ortaya çıkmasını sağladı. Çekirdek ve içindeki tüm DNA yaşlı bir kurbağadan gelmiş olsa da, ortaya çıkan kurbağalar genç ve sağlıklıydı. Bugün, somatik hücre nükleer transferi kullanılarak yapılan klonlanmış hayvanların erken yaşlanmadığını biliyoruz. Aksine, normal bir ömür sürmekte ve türlerinin klonlanmamış bir üyesi kadar sağlıklı kalmaktadırlar; bu da embriyogenez sürecinin, bir sonraki nesle aktarılan DNA mutasyonları dışında, çekirdeğin yaşlanma sürecinde maruz kalmış olabileceği her türlü hasarı sıfırlayabileceği fikrini desteklemektedir.
On yıllar sonra Gurdon'un fikirleri, sadece dört protein kullanarak normal, somatik hücreleri "yeniden programlayarak" vücuttaki herhangi bir başka hücreye yol açabilen pluripotent kök hücrelerin (iPSC) nasıl yapılacağını bulan Shinya Yamanaka adlı bir Japon bilim adamı tarafından kullanıldı: Oct4, Sox2, Klf4 ve c-Myc. Hem Yamanaka hem de Gurdon 2012 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü paylaşmıştır.
Somatik bir hücre, Yamanaka'nın yöntemi ya da dört proteini taklit eden küçük moleküller kullanılarak bir iPSC'ye yeniden programlandığında, yeniden programlanan hücrelerin epigenomları etkili bir şekilde "temizlenir" ve embriyonik kök hücreyle karşılaştırılabilir bir duruma geri döndürülür.
İlginç bir şekilde, iPSC olmayan başka bir hücreden bir hücre tipi oluşturulursa (transdiferansiyasyon veya doğrudan yeniden programlama adı verilen bir süreç), ortaya çıkan hücre yaşlandırılmaz. Bu embriyonik kök hücre benzeri hücrelerin üretilmesinde özel bir şey var. Sonuçta, toplam yeniden programlamaya dahil olan moleküler yollar, yaşlı hayvanların yaşlı olmayan bebekler doğurmasına izin verecek şekilde evrimleşmiştir, böylece her nesilde yaşı sıfırlayan bir etki meydana gelir.
Şimdiye kadar hücresel yaşlanmayı tamamen tersine çevirdiği kanıtlanmış tek yöntem iPSC/embriyonik durumdan geçmektir. Deneyler, iPSC dönüşümünden önce eski hücreleri incelemenin ve daha sonra bunları iPSC'den elde edilen hücrelerle karşılaştırmanın mümkün olduğunu göstermiştir.
2011 yılında Fransa'nın Montpellier kentindeki bilim insanları fibroblast hücrelerini alıp onları pluripotent bir duruma yeniden programladılar. Telomer uzunluğuna, mitokondriyal fonksiyona, gen ifadesine ve oksidatif strese baktılar. Sonuçta, elde edilen hücrelerin "eski yaşlı hücresel fenotiplerinden tamamen kurtulduğu" sonucuna vardılar. Yakın zamanda başkaları da aynı şeyi gözlemledi. 2015 yılında Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'ndeki bilim insanları tarafından yapılan daha kapsamlı bir analizde de benzer bir sonuca varılmıştır: "Dikkat çekici bir şekilde, yaşlı donör fibroblast popülasyonunda ifade edilen yaşla ilgili her bir parametre sıfırlandı." Bu bulgu, nöronlar da dahil olmak üzere diğer hücre tiplerinde de tekrarlanmıştır. Hücresel yeniden programlama yoluyla yapılan pluripotent kök hücreler, ister yaşlı ister genç hücrelerden yapılmış olsunlar, işlevsel olarak eşdeğerdir.
Bu konudaki bir pürüz, hücresel yeniden programlamanın kanser ve diğer hastalıklara neden olabilen DNA mutasyonlarını geri almamasıdır. Yine de, kromatin erişilebilirliği, gen ifadesi, mitokondriyal işlev veya yaşlanma belirteçleri dahil olmak üzere yeniden programlanmış hücrelerde şimdiye kadar ölçebildiğimiz diğer her şey, yeniden programlamadan sonra gençleşir ve mutasyona uğramış genom dizisine rağmen genç, sağlıklı bir hücreye benzer. Kısıtlamalarla ilgili bu uyarıyla birlikte, mevcut yayınlanmış kanıtlar göz önüne alındığında, yaşlanmanın in vitro olarak etkili bir şekilde çözüldüğünü söyleyebiliriz.
Şimdi soru şu: Hücresel yeniden programlama, organizma düzeyinde yaşlanmanın temel nedeni olarak epigenom hasarını benzer şekilde ele alabilir mi? Belki, ama bu kolay olmayacaktır.
Şimdiye kadar açıklanan deneysel kanıtların çoğu laboratuvarda yetiştirilen tek tek hücrelerle ilgili olsa da, mevcut kanıtlardan yola çıkarak hücrenin yaşlanmasının bir bütün olarak organizmanın yaşlanmasıyla bir ilgisi olması gerektiği sonucuna varmak mantıksız değildir. Eğer bir organizmadaki hücreleri gençleştirebilirsek, gerçek yaşlanmayı tersine çevirmeye bir adım daha yaklaşmış olacağız. Bazı zengin yatırımcılar da dahil olmak üzere pek çok insan bu mantığa ve bununla birlikte biyolojinin bu sorununu "çözme" -bir gençlik pınarı keşfetme- konusundaki daha büyük hırsa kapıldı. Bu durum, yaşlanma üzerine çalışan herhangi bir şirket için yakın tarihin en büyük finansman dalgasına yol açtı: Altos Labs (3 milyar dolar), Retro Biosciences (180 milyon dolar) ve NewLimit (150 milyon dolar).
Hücresel Yeniden Programlama
Epigenetik odaklı bu yaşlanma teorisi kabaca doğruysa, yeniden programlama pek çok şeyi çözecektir: Bazı hücreler vücuttan kolayca çıkarılabilir, dikkatle kontrol edilen laboratuvar koşullarında yeniden programlanabilir (hematopoetik kök hücreler veya T hücreleri gibi) ve daha sonra kemik iliği nakli gibi yerleşik yöntemlerle vücuda yeniden aşılanabilir. Bu, bağışıklık sistemimizi canlandırmaya veya belirli kök hücreleri yenilemeye yardımcı olsa da, bizi hala yeniden programlanması o kadar kolay olmayacak organlarımızla baş başa bırakıyor.
İşte bu noktada kısmi yeniden programlama adı verilen başka bir teknik devreye giriyor. Tam yeniden programlama bir hücrenin yaşlanmasını tamamen ortadan kaldırıyorsa (ancak bu sırada kimliğini kaybetmesine neden oluyorsa), kısmi yeniden programlama aynı biyolojiden yararlanarak hücreyi iPSC durumuna doğru iter, ancak tamamen oraya götürmez. Bunun yerine, kısmi yeniden programlama, bir hücreyi kabaca "yarı yolda" bir noktaya geri döndürür; böylece hücre, süreç içinde gençleşirken kimliğini kaybetmeden köken türüne geri dönebilir.
Kısmi yeniden programlama tipik olarak ya yeniden programlama için kullanılan transkripsiyon faktörlerini hücrelere veya bir organa aralıklı olarak dozlayarak ya da Tet-On gibi indüklenebilir bir sistem kullanarak hücreleri bu transkripsiyon faktörlerini ifade etmeye ikna ederek yapılır. Bu, hücrelerin kimliklerini korumalarını sağlarken iPSC dönüşüm sürecinin gençleştirme etkilerinin bir kısmını elde etmelerini sağlayan bir yaklaşımdır. Kısmi yeniden programlama yeni bir alan olsa da, bilim insanları halihazırda vahşi tip ve progeroid farelerin ömrünü uzatmayı ve sağlıklarını çeşitli şekillerde iyileştirmeyi başardılar: glikoz tolerans testi, bilişsel işlev veya görme kaybı ile ölçülen metabolik işlev.
Ancak bir sorun var: alışık olduğumuz küçük moleküllü ilaçların aksine, yeniden programlamanın yan etkileri baş ağrısı ya da mide bulantısından çok daha kötü olabilir. Birkaç hücre yanlışlıkla iPSC durumuna kadar yeniden programlanırsa, kanser ortaya çıkabilir. İPSC hücreleri, kaotik bir şekilde genişleyebilen ve farklılaşabilen bu pluripotent hücrelerden kaynaklanan bir tümör türü olan teratomları oluşturabilir.
Bu nedenle yeniden programlanan her bir hücrede yeniden programlamayı kontrol etmek çok önemlidir. Bunu sadece tedavinin dozunu değiştirerek yapamayız; bazı hücreler yine de şans eseri çok fazla alabilir ve sonuç olarak teratomlar oluşturabilir.
Açıkçası, hücresel yeniden programlamayı yönlendirmek için transkripsiyon faktörlerinin ifadesini hassas bir şekilde düzenlemek için daha iyi araçlara ihtiyacımız olacak. Tarihsel olarak, biyolojiyi manipüle etmek için sahip olduğumuz araçlar ikili olmuştur: bir geni tamamen devre dışı bırakmak (0) veya farklı bir geni açmak (1), ancak nadiren bir genin ne kadarını veya bir genin ne zaman ifade edilmesi gerektiğini düzenlemek. Ancak hücreler yaşamlarını bu şekilde sürdürmezler.
Bunun yerine, hücre durumuna ve çevresel ipuçlarına bağlı olarak gen ifadesini düzenleyen zarif yollara güvenirler - buna "gen devresi" de diyebiliriz. Yeniden programlama için, süreci başlatmak, ancak süreç "yeterince" ilerlediğinde kalıcı olarak kapatmak isteyebiliriz, "yeterince" bir gen devresinin çıktısı açısından tanımlanır, böylece genetik programları kontrol etmek için biyolojinin kendi yapılarını kullanırız.
Yeniden programlamanın in vivo ortamda neler yapabileceğini henüz tam olarak bilmiyoruz. Dokular sadece hücresel yaşlanmayı içermeyen şekillerde değişir. Mevcut hücre türleri ve oluşturdukları yapılar (böbrekteki glomerüller veya kastaki miyofiber türleri gibi) da değişir. Hücresel gençleştirme tek başına dokuları genç bireylerdeki görünümlerine geri döndürebilir mi? Eğer cevap "hayır" ise, o zaman kapsamlı bir gençleştirme için yeniden programlamanın ötesinde müdahaleler gerekecektir. Belki de Albert Einstein Tıp Fakültesi'nden bilim insanı Jean Hébert'in Replacing Aging (Yaşlanmayı Değiştirmek) adlı kitabında önerdiği gibi, bazı organlar ancak tamamen değiştirilerek gerçekten yaşlandırılabilir.
Bugün itibariyle, yeniden programlamanın, yeniden programlanan hücrelerdekilerin ötesinde bir dokudaki sorunları çözüp çözemeyeceğini bilmiyoruz. Yaşlanmanın bazı kısımları ilk etapta yeniden programlamayı engeller. Dişlerini kaybetmiş birini düşünün. Artık yaşlanmayı giderecek diş kalmamıştır ve dişler doğal olarak üçüncü kez çıkmaz. Yaşa bağlı gerilemenin bu özel yönünü tersine çevirmek, muhtemelen tarif ettiğim yeniden programlama türünün ötesine geçen çok özel bir müdahaleye ihtiyaç duyacaktır.
Yeniden programlamanın çoklu varyantlarının yaşlanmayı ele almak için neler yapabileceğini henüz tam olarak keşfetmedik ve stres testi yapmadık. Ancak araştırmalar ilerledikçe, in vivo veya ex vivo olarak uygulanan güvenli ve etkili tedaviler bağlamında yeniden programlamanın neler yapabileceğini ve yapamayacağını daha iyi anlayacağız. İnsan yaşlanmasının üstesinden gelmek için ihtiyaç duyacağımız tek şey olması pek olası değil, ancak şimdiye kadarki ilerleme bize umutlu olmamız için zemin hazırlıyor. Daha fazla araştırmayla, en sonunda, insanların çektiği acıların çoğunun temel nedeni olan yaşlanma ve buna bağlı yıkımlarda büyük bir çentik açabiliriz.
***
José Luis Ricón nintil.com adresinde blog yazıyor ve Retro Biosciences'da Teori Başkanı olarak görev yapıyor.
Bu makaleye atıfta bulunun: José Luis Ricón. "Hücreleri Gençleştirmek." Asimov Press (2024). DOI: https://doi.org/10.62211/63ru-88pp
Başlık görseli Alamy Photos'tan uyarlanmıştır.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder